Ett verktyg i kampen mot antibiotikaresistens

nbsp;

Uppsalagruppen har studerat E. coli-bakterier för att se hur proteinsyntesen i bakteriernas proteinfabriker, ribosomerna, är optimerad för att ge maximal tillväxt. När bakterien odlas i ett näringsrikt medium är tillväxthastigheten proportionell mot proteinsynteshastigheten. Det gruppen kan visa genom en ny experimentell metod, som bygger på en gammal matematisk modell, är dock att det byggs fler felaktiga proteiner ju snabbare de sätts ihop på ribosomerna. En metod som kan användas för att bättre förstå hur bakterier fungerar, hur dagens antibiotika verkar och hur man bör designa nya antibiotiska preparat.
– Ett stort antal av de antibiotika som används idag verkar genom att binda till ribosomerna, det har man känt till länge. Men när preparaten togs fram visste man inte hur de verkade – man bara såg att de hade effekt. Det finns fortfarande flera antibiotika som används kliniskt, trots att man inte förstår hur de fungerar, säger Magnus Johansson, doktorand i gruppen.

Proteinsyntesen hos bakterier fungerar på samma sätt som hos människan. Arvsmassans fyra bokstäver, A, C, G och T (U i RNA), bildar i kombinationer av tre de kodord som översätts till aminosyror, som i olika kombinationer bygger upp proteinerna. Översättningen av kodorden sker på ribosomen, där A binder till U och G till C. När ett exponerat kodord på ribosomen känns igen förlängs det växande proteinet med den aminosyra som motsvarar den genetiska kodens instruktioner. För att syntesen ska ge korrekta proteiner krävs ett visst mått av noggrannhet. Då proteiner styr och reglerar alla processer som sker i bakterien leder en blockering av proteinsyntesen till att maskineriet stannar av och bakterien dör.
– Vissa antibiotika binder till ribosomen och förhindrar på så sätt proteinsyntesen, medan andra antibiotika minskar noggrannheten i översättningen på något sätt. Ytterligare andra tycks kombinera de två metoderna, berättar Magnus Johansson.
Trots att forskarvärlden länge misstänkt att det finns ett samband mellan hastigheten och noggrannheten, var det först med hjälp av den nya metoden som Uppsalagruppen kunde testa teorin experimentellt.
– I och med den nya metoden har vi ett väldigt känsligt verktyg för att mäta hur och när ribosomerna gör fel. Det vill säga, hur den genetiska koden avkodas och ibland felavkodas – vilket kommer att säga oss mycket om hur den genetiska koden uppkommit och optimerats genom evolution. Vi har inte testat metoden med antibiotika än, men tanken är att vi ska göra det i ett senare steg – slänga i lite antibiotika, köra samma experiment igen – och se vad vi får för resultat.

Magnus Johansson förklarar att det finns en maximal noggrannhet, och att vad som är optimalt beror på miljön som bakterierna lever i.
– I vissa fall gynnas kanske bakterierna av att köra snabbt, med många fel som resultat, och i andra fall gynnas de av att vara noggranna. Det skulle vara intressant att se om antibiotika påverkar den maximala noggrannheten med vilken ribosomerna kan undvika fel eller om de snarare påverkar i vilken grad den maximala noggrannheten används.
Det antibiotiska preparatet Streptomycin gör ribosomerna mer felbenägna, varpå bakterier utvecklat en resistensmekanism som istället gör ribosomerna hypernoggranna.
– Ofta fungerar antibiotikaresistens så att antibiotikans bindningsställe i cellen muteras så att antibiotikan inte längre kan binda till ribosomen. I fallet med Streptomycin däremot binder det fortfarande, men dess effekt kompenseras av en mutation som har omvänd effekt.

Nyckeln för att ta fram nya antibiotika, samt designa och förbättra de preparat som redan finns, är att förstå exakt hur de fungerar, förklarar Magnus Johansson.
– Även om vi i gruppen undersöker E. coli-bakteriens ribosomer för att förstå hur själva livet fungerar, så är den framtagna metoden viktig för forskningen kring antibiotikaresistens, då många av de antibiotiska preparaten binder till ribosomerna på olika sätt. Med den här metoden kommer vi förhoppningsvis bättre kunna förstå mekanismerna för antibiotikaresistensutveckling.

nbsp;